Роль В-клеток при рассеянном склерозе: больше, чем антитела

Michael G Funaro, 2016

Discovery Medicine; ISSN: 1539-6509; Discov Med 22(122):251-255, November 2016

Рассеянный склероз (РС) представляет собой мультифакторное заболевание, которое характеризуется постоянным воспалением, демиелинизацией и необратимым повреждением центральной нервной системы. Хотя довольно долгое время считалось, что патогенез РС опосредуется Т-клетками, в наши дни в качестве центрального компонента патогенеза РС рассматриваются В-клетки.

В- лимфоциты и плазматические клетки вносят свой вклад в прогрессирование болезни посредством множества механизмов, включая секрецию цитокинов, синтез антител и антиген-презентацию. Последние данные свидетельствуют о том, что В-клетки могут играть более значимую роль в развитии острых эпизодов РС, чем считалось до недавних пор.

Введение

Рассеянный склероз (РС) – хроническое нейродегенративное воспалительное заболевание, также признанное аутоиммунным. Исследования показали, что аутоиммунная атака на определенные компоненты ЦНС, такие как нейроны, астроциты или олигодендроциты, а также комбинацию этих типов клеток, запускает прогрессирование РС (Compston and Coles, 2008). При этом РС долгое время считался заболеванием, опосредованным Т-клетками (Fletcher et al., 2010). Однако данная концепция была поставлена под сомнение после выявления в ЦНС лимфоидных агрегатов, состоящих в основном из В-клеток, и нескольких исследований с участием пациентов с РС, продемонстрировавшим прогрессирование заболевания в ответ на терапию, нацеленную на Т-клетки. (Krumbholz et al., 2012; Probstel et al., 2015). В то время как В-лимфоциты наиболее широко известны как клетки, ответственные за синтез антител, исследования показали, что они играют несколько ролей в патогенезе РС. В этом обзоре обобщены лабораторные и клинические данные относительно роли В-клеток при рассеянном склерозе. Наличие специфических антител в ЦНС, которое может быть обнаружено в виде олигоклональных полос, остается наиболее согласованным и относительно стабильным диагностическим маркером РС. Олигоклональные полосы образуются в пределах ЦНС и не обнаруживаются в сыворотке крови (Davenport and Keren, 1988). Олигоклональные полосы состоят из иммуноглобулинов, являющихся продуктами В-клеток, следовательно, В-клетки должны присутствовать в ЦНС пациентов с рассеянным слерозом. Помимо олигоклональных полос на важную роль В-клеток в патогенезе и прогрессировании рассеянного склероза указывают несколько других признаков. В частности, было продемонстрировано, что в фагоцитах в очагах поражения присутствуют антимиелиновые антитела, а демиелинизирующие поражения часто имеют большую популяцию антител. В-клетки также непосредственно наблюдалась в оболочках головного мозга (Genain et al., 1999; Magliozzi et al., 2007).

Популяции В-лимфоцитов в ЦНС при рассеянном склерозе

В-клетки можно наблюдать в здоровом мозге, но их популяции обычно довольно рассеяны (Anthony et al., 2003). Однако их популяции могут резко возрастать во время воспаления ЦНС. Цитокины - небольшие сигнальные молекулы, опосредующие многочисленные иммунные реакции, способствуют таким изменениям в популяции B-клеток при неврологических заболеваниях. В-лимфоциты, как и другие типы иммунных клеток, имеют специфические рецепторы цитокинов, определяющих их чувствительность к колебаниям уровня цитокинов. Эти флуктуации отражают уровень воспаления, наличествующего в определенной ткани. В результате каких-либо повреждений или иммуногенных событий иммунные реакции в определенных областях тела могут усилиться. Определенная комбинация цитокинов, присутствующих в ЦНС пациентов с РС, может индуцировать специфические ответы В-клеток (Corcione et al., 2004).

Распределение и численность популяции В-клеток в центральной нервной системе представляет особый научный интерес, поскольку это указывает на их роль в патогенезе заболевания. Различные типы В-лимфоцитов, включая В-клетки памяти, лимфобласты и плазматические клетки, были найдены в воспаленной ЦНС пациентов с РС (Michel et al., 2015). В-клетки памяти - клетки, которые сохраняются в течение длительного времени после первоначального контакта с антигеном, тогда как плазматические В-клетки ответственны за быстрый и обильный синтез антител в ответ на новый антиген вскоре сразу после контакта с ним.

Цитологические исследования ЦНС указывают на то, что высокие концентрации В-клеток связаны с более быстрым прогрессированием заболевания у пациентов с РС, тогда как более низкие соотношения В-клеток связаны с более медленным прогрессированием заболевания (Cepok et al., 2001). Кроме того, исследования пациентов с РС продемонстрировали увеличение количества В-клеток памяти в ЦНС по сравнению кровью. (Harp et al., 2007).

В-клетки также обычно встречаются в паренхиме головного мозга у пациентов с РС. Исследования показали, что классические глубокие демиелинизирующие поражения белого вещества головного мозга содержат относительно небольшое количество В-клеток, однако вместо этого демонстрируют более широкие популяции миелоидных клеток и Т-лимфоцитов (Blauth et al., 2015; Lassmann et al., 2007). Анализ очагов поражения у пациентов с РС может не показывать патологии, имевшие место быть у них в раннем или среднем возрасте, поскольку образцы головного мозга обычно доступны при вскрытии; а большинство пациентов на момент смерти имеют позднюю стадию заболевания. Следует отметить, что в исследованиях, в которых предпринимались попытки оценки очагов поражения на ранних стадиях РС, было показано, что на ранних стадиях заболевания в очагах поражения обнаруживается значительно большее количество В-клеток и IgG-позитивных плазматических клеток, чем в очагах поражения на более стадиях РС (Henderson et al., 2009). Анализ таких образцов также показал, что между активностью B-клеток в ЦНС и В-клеток в активных очагах поражения отмечается сильное сходство (Obermeier et al., 2011).

Исследования также продемонстрировали скопления лейкоцитов в менингеальных пространствах у пациентов с РС, которые напоминали третичные лимфоидные ткани (Pikor et al., 2015). Эти структуры иногда называют «эктопическими фолликулами» или «фолликулоподобными структурами» (Serafini et al., 2004). Показано, что присутствие таких лейкоцитарных агрегатов коррелирует с маркерами повышенной тяжести течения РС, особенно у пациентов с потерей кортикальных нейронов в зонах, граничащих с серым веществом (Howell et al., 2011). Точная роль этих нарушений в патофизиологии РС была предметом постоянного исследования. Первоначально считалось, что они отмечались исключительно у пациентов с первично- и вторично-прогрессирующим РС, однако недавние исследования наводят на мысль о их наличии у пациентов с рассеянным склерозом рецидивирующего типа (Absinta et al., 2015).

Также было обнаружено, что мутации рецептора В-лимфоцитов в клетках, выделенных из менингиальных зон, согласуются с В-клетками, выделенных из других участков; это снова указывает на то, что у пациентов с РС популяции В-клеток связаны между собой в пределах всей ЦНС (Lovato et al., 2011). Следует также отметить, что В-клетки в ЦНС таких пациентов клонально родственны периферическими В-клеткам, т.е. обнаруженным вне ЦНС. Все эти результаты поднимают вопросы о функциях В-клеток в ЦНС, а также об иммунной связи между ЦНС и периферическими органами (Palanichamy et al., 2014; Stern et al., 2014).

Миграции B-клеток и их инфильтрация в ЦНС при РС

Поскольку ЦНС традиционно рассматривается в виде обособленного сегмента организма, отделенного избирательно проницаемым гематоликворным барьером, предметом отдельных исследований являются способы проникновения в центральную нервную систему обширных популяций В-клеток. Сохраняющиеся клональное сродство между В-лимфоцитами в ЦНС и периферическими В-клетками позволяло предположить, что В-клетки способны преодолевать (по крайней мере, частично), некоторые барьеры, например, гематоменингеальный барьер.

Сегодня считается, что В-лимфоциты могут проникать и через гематоэнцефалический барьер, и через гематоменингеальный барьер, и через гематоликворный барьер. Показано также, что гематоменингеальный барьер более проницаем для В-клеток, чем гематоэнцефалический барьер. Помимо этого некоторые исследования на животных моделях показали, что началу воспаления в ЦНС предшествует миграция лимфоцитов через гематоменингеальный барьер (Bartholomaus et al., 2009).

Неизвестно, попадают ли В-клетки в ЦНС зрелыми или же процесс их созревания происходит, по крайней мере, частично, внутри ЦНС (Stern et al., 2014). Недавние попытки исследовать точки воздействия В-клеток на таргетные антигены показали, что нейрональные и миелиновые антигены присутствуют в шейных лимфатических узлах пациентов с РС (de Vos et al., 2002; van Zwam et al., 2009). Вполне вероятно, что клетки, способные к презентации антигена, могут мигрировать из ЦНС в лимфатические узлы, а затем представлять антигены другим клеткам иммунной системы, таким как Т-лимфоциты, которые впоследствии увеличивают воспаление и провоцируют к рецидив заболевания (Michel et al., 2015; Palanichamy et al., 2014; Stern et al., 2014).

Выводы

Тем не менее, все роли В-клеток в патогенезе РС еще окончательно не выяснены. Известно, что В-клетки синтезируют антитела, представляют антигены Т-лимфоцитам и вырабатывают цитокины, выступающие в качестве воспалительных медиаторов и биохимических мессенджеров. В частности, В-клетки вырабатывают такие цитокины, как IL-6, IL-12 и фактор некроза опухолей (Iwata et al., 2011).

Однако пока неясно, действительно ли В-клетки функционируют как клетки, презентующие антиген, которые в итоге запускают заболевание либо приводят к последующим рецидивам, или же они являются ли они вспомогательным компонентом иммунной среды, наращивающим симптомы и прогрессирование рассеянного склероза.

Некоторые авторы считают, что взаимодействие обоих типов лимфоцитов образует нечто наподобие порочного круга: периферические В-клетки могут активировать Т-клетки, которые затем попадают в ЦНС и вызывают рецидив заболевания. А хроническое воспаление ЦНС впоследствии способствует поддержанию большой численности B-клеток в ЦНС (Stern et al., 2014).

В то же время терапия РС как B-клеточноопосредованного заболевания приносит результаты. Так, моноклональные антитела, направленные на истощение популяции определенных типов В-клеток (такие как окрелизумаб), продемонстрировали многообещающие результаты при лечении инвалидизирующих форм рассеянного склероза (Michel et al., 2015). В свою очередь, успех терапии средствами, селективно направленными на CD20-антиген, подтвердил то, что В–клетки играют огромную роль в развитии рецидивов у пациентов с РС.

Литература

1. Absinta M, Vuolo L, Rao A, Nair G, Sati P, Cortese IC, Ohayon J, Fenton K, Reyes-Mantilla MI, Maric D, Calabresi PA, Butman JA, Pardo CA, Reich DS. Gadolinium-based MRI characterization of leptomeningeal inflammation in multiple sclerosis. Neurology 85(1):18-28, 2015.
2. Anthony IC, Crawford DH, Bell JE. B lymphocytes in the normal brain: contrasts with HIV-associated lymphoid infiltrates and lymphomas. Brain 126(Pt 5):1058-1067, 2003.
3. Bartholomaus I, Kawakami N, Odoardi F, Schlager C, Miljkovic D, Ellwart JW, Klinkert WE, Flugel-Koch C, Issekutz TB, Wekerle H, Flugel A. Effector T cell interactions with meningeal vascular structures in nascent autoimmune CNS lesions. Nature 462(7269):94-98, 2009.
4. Blauth K, Owens GP, Bennett JL. The Ins and Outs of B Cells in Multiple Sclerosis. Front Immunol 6:565, 2015.
5. Cepok S, Jacobsen M, Schock S, Omer B, Jaekel S, Boddeker I, Oertel WH, Sommer N, Hemmer B. Patterns of cerebrospinal fluid pathology correlate with disease progression in multiple sclerosis. Brain 124(Pt 11):2169-2176, 2001.
6. Compston A, Coles A. Multiple sclerosis. Lancet 372(9648):1502-1517, 2008.
7. Corcione A, Casazza S, Ferretti E, Giunti D, Zappia E, Pistorio A, Gambini C, Mancardi GL, Uccelli A, Pistoia V. Recapitulation of B cell differentiation in the central nervous system of patients with multiple sclerosis. Proc Natl Acad Sci U S A 101(30):11064-11069, 2004.
8. Davenport RD, Keren DF. Oligoclonal bands in cerebrospinal fluids: significance of corresponding bands in serum for diagnosis of multiple sclerosis. Clin Chem 34(4):764-765, 1988.
9. De Vos AF, Van Meurs M, Brok HP, Boven LA, Hintzen RQ, Van Der Valk P, Ravid R, Rensing S, Boon L, T Hart BA, Laman JD. Transfer of central nervous system autoantigens and presentation in secondary lymphoid organs. J Immunol 169(10):5415-5423, 2002.
10. Fletcher JM, Lalor SJ, Sweeney CM, Tubridy N, Mills KH. T cells in multiple sclerosis and experimental autoimmune encephalomyelitis. Clin Exp Immunol 162(1):1-11, 2010.
11. Genain CP, Cannella B, Hauser SL, Raine CS. Identification of autoantibodies associated with myelin damage in multiple sclerosis. Nat Med 5(2):170-175, 1999.
12. Harp C, Lee J, Lambracht-Washington D, Cameron E, Olsen G, Frohman E, Racke M, Monson N. Cerebrospinal fluid B cells from multiple sclerosis patients are subject to normal germinal center selection. J Neuroimmunol 183(1-2):189-199, 2007.
13. Henderson AP, Barnett MH, Parratt JD, Prineas JW. Multiple sclerosis: distribution of inflammatory cells in newly forming lesions. Ann Neurol 66(6):739-753, 2009.
14. Howell OW, Reeves CA, Nicholas R, Carassiti D, Radotra B, Gentleman SM, Serafini B, Aloisi F, Roncaroli F, Magliozzi R, Reynolds R. Meningeal inflammation is widespread and linked to cortical pathology in multiple sclerosis. Brain 134(Pt 9):2755-2771, 2011.
15. Iwata Y, Matsushita T, Horikawa M, Dilillo DJ, Yanaba K, Venturi GM, Szabolcs PM, Bernstein SH, Magro CM, WilliaРС AD, Hall RP, St Clair EW, Tedder TF. Characterization of a rare IL-10-competent B-cell subset in humans that parallels mouse regulatory B10 cells. Blood 117(2):530-541, 2011.
16. Krumbholz M, Derfuss T, Hohlfeld R, Meinl E. B cells and antibodies in multiple sclerosis pathogenesis and therapy. Nat Rev Neurol 8(11):613-623, 2012.
17. Lassmann H, Bruck W, Lucchinetti CF. The immunopathology of multiple sclerosis: an overview. Brain Pathol 17(2):210-218, 2007.
18. Lovato L, Willis SN, Rodig SJ, Caron T, Almendinger SE, Howell OW, Reynolds R, O’connor KC, Hafler DA. Related B cell clones populate the meninges and parenchyma of patients with multiple sclerosis. Brain 134(Pt 2):534-541, 2011.
19. Magliozzi R, Howell O, Vora A, Serafini B, Nicholas R, Puopolo M, Reynolds R, Aloisi F. Meningeal B-cell follicles in secondary progressive multiple sclerosis associate with early onset of disease and severe cortical pathology. Brain 130(Pt 4):1089-1104, 2007.
20. Michel L, Touil H, Pikor NB, Gommerman JL, Prat A, Bar-Or A. B Cells in the Multiple Sclerosis Central Nervous System: Trafficking and Contribution to CNS -Compartmentalized Inflammation. Front Immunol 6:636, 2015.
21. Obermeier B, Lovato L, Mentele R, Bruck W, Forne I, Imhof A, Lottspeich F, Turk KW, Willis SN, Wekerle H, Hohlfeld R, Hafler DA, O’connor KC, Dornmair K. Related B cell clones that populate the CNS and CNS of patients with multiple sclerosis produce CNS immunoglobulin. J Neuroimmunol 233(1-2):245-248, 2011.
22. Palanichamy A, Apeltsin L, Kuo TC, Sirota M, Wang S, Pitts SJ, Sundar PD, Telman D, Zhao LZ, Derstine M, Abounasr A, Hauser SL, Von Budingen HC. Immunoglobulin class-switched B cells in multiple sclerosis. Sci Transl Med 6(248):248ra106, 2014.
23. Pikor NB, Prat A, Bar-Or A, Gommerman JL. Meningeal tertiary lymphoid tissues and multiple sclerosis: a gathering place for diverse types of immune cells during CNS autoimmunity. Front Immunol 6:657, 2015.
24. Probstel AK, Sanderson NS, Derfuss T. B Cells and Autoantibodies in Multiple Sclerosis. Int J Mol Sci 16(7):16576-16592, 2015.
25. Serafini B, Rosicarelli B, Magliozzi R, Stigliano E, Aloisi F. Detection of ectopic B-cell follicles with germinal centers in the meninges of patients with secondary progressive multiple sclerosis. Brain Pathol 14(2):164-174, 2004.
26. Stern JN, Yaari G, Vander Heiden JA, Church G, Donahue WF, Hintzen RQ, Huttner AJ, Laman JD, Nagra RM, Nylander A, Pitt D, Ramanan S, Siddiqui BA, Vigneault F, Kleinstein SH, Hafler DA, O’connor KC. B cells populating the multiple sclerosis brain mature in the draining cervical lymph nodes. Sci Transl Med 6(248):248ra107, 2014.
27. Van Zwam M, Huizinga R, Melief MJ, Wierenga-Wolf AF, Van Meurs M, Voerman JS, Biber KP, Boddeke HW, Hopken UE, Meisel C, Meisel A, Bechmann I, Hintzen RQ, T Hart BA, Amor S, Laman JD, Boven LA. Brain antigens in functionally distinct antigen-presenting cell populations in cervical lymph nodes in РС and EAE. J Mol Med (Berl) 87(3):273-286, 2009. http://www.discoverymedicine.com/Michael-G-Funaro/2016/11/the-role-of-b-cells-in-multiple-sclerosis-more-than-antibodies/