Д. Маклафлин, Н.П. Робертсон
Введение
Результаты исследований, посвященных иммунологическим нарушениям при рассеянном склерозе (РС), отводят центральную роль в патологическом процессе Т-лимфоцитам. На их основе были разработаны методы, направленные на блокирование, разрушение Т- клеток или подавление их активности. Подобный подход к терапии РС оказался успешным в плане предотвращения рецидивов и снижения уровня суррогатных маркеров заболевания, однако он не смог обеспечить достаточную эффективность при профилактике прогрессирующей формы РС и/или замедления темпов накопления неврологического дефицита. Также следует подчеркнуть, что даже высокоэффективное лечение отнюдь не всегда обеспечивало терапевтический ответ, поэтому среди пациентов присутствовали небольшие группы с отсутствием клинического ответа. Так что исследователям все еще остается много сделать в области терапии РС.
В свою очередь, все еще остается относительно неисследованной роль В-клеток в патогенезе РС. Между тем, накопленные научные факты дают основания утверждать, что ведущие роли в этом процессе играют синтез антител, выработке цитокинов, менингеальное воспаление, аксональная дегенерация и демиелинизация серого вещества головного мозга. Последнее явление можно рассматривать в качестве альтернативной терапевтической мишени для создания более эффективных методов лечения заболевания на поздних и прогрессирующих стадиях. В данном обзоре рассмотрены четыре научные публикации, рассматривающих эффективность В-клеточной терапии рассеянного склероза.
Окрелизумаб против интерферона бета-1а при лечении рецидивирующей формы рассеянного склероза
В этом исследовании представлены объединенные данные, полученные в ходе двух клинических исследований (OPERA I и OPERA II), проводившихся в двух группах параллельно. Целью данных исследований было сравнение эффективности окрелизумаба, являющегося ингибитором активности клеток CD20 (и соответственно селективным ингибитором В-клеток), и стандартного препарата первой лини для терапии РС, которым в данном случае был интерферона бета-1а.
Для участия в исследовании были отобраны пациенты в возрасте от 18 до 55 лет с не менее чем 2 рецидивами в анамнезе на протяжении 2-х предшествующих лет (либо с одним рецидивом РС в течение 18 предшествующих месяцев), у которых диагноз был подтвержден с помощью МРТ и у которых показатели Расширенной шкалы оценки степени инвалидизации (EDSS) составляли 0-5,5. Не включались в исследование больные с первично-прогрессирующим РС, а также те, которые ранее получали В-клеточную терапию, и больные с длительностью заболевания более 10 лет. Участники исследования были рандомизированы в 2 группы в соотношении 1:1. Испытуемым из первой группы был назначен окрелизумаб в дозе 600 мг 1 раз в 24 недели, а участники из второй группы еженедельно получали интерферона бета-1а в дозе 44 мг.
В качестве главного критерия эффективности было избрано число случаев рецидива заболевания на 96-й неделе, приведенное к годовому показателю. Были определены и вторичные критерии эффективности, располагавшиеся в иерархическом порядке для проверки достоверности: прогрессирование инвалидизации (увеличение показателей шкалы EDSS на 1,0 или более), общее количество очагов демиелинизации, определенных с помощью МРТ-методики Т2, образование новых очагов поражения, снижение инвалидизации на 1,0 по шкале EDSS, объединенный показатель прогрессирования инвалидизации в период с 24-й по 96-ю неделю, количество гипоинтенсивных очагов на серии снимков Т2, изменения показателей Комплексной функциональной шкалы оценки рассеянного склероза (Multiple Sclerosis Functional Composite Score), изменения объема вещества головного мозга (в %%), показатели физического состояния, полученные с помощью опросника SF36, и, наконец, количество участников, у которых отсутствовали клинические признаки прогрессирования болезни, включая и результаты МРТ.
Участие в исследовании приняли 1 636 пациентов; из этого числа полный курс лечения прошли 87,8% участников из группы окрелизумаба, и 79,7% из группы интерферона.
Среди больных, получавших окрелизумаб, число случаев рецидива заболевания на 96-й неделе, приведенное к годовому показателю, было ниже в обоих исследованиях: на 46% в OPERA I и на 47% в OPERA II. Также в группе окрелизумаба наблюдался сниженный уровень прогрессирования инвалидизации на 12-й неделе (9,1% против 13,6%) и было выявлено улучшение объединенного показателя прогрессирования инвалидизации на 96-й неделе (6,9% против 10,5%).
Исследование с помощью метода МРТ также показало меньшее общее количество очагов демиелинизации и меньшее число новых очагов поражения в группе окрелизумаба.
Большинство новых очагов возникли в самом начале лечения: возникновение новых очагов демиелинизации в середине исследования и перед его завершением наблюдалось редко. Кроме того, у участников из группы окрелизумаба было выявлено меньшее число гипоинтенсивных очагов на серии снимков Т2.
Комментарии и выводы. В ходе исследования были выявлены преимущества терапии окрелизумабом по сравнению с интерфероном бета-1а, что было доказано с помощью релевантных клинических показателей и методов визуализации. Особенно выраженным было терапевтическое влияние окрелизумаба на прогрессирование инвалидизации.
Вместе с тем, стоит отметить, что уменьшение числа случаев рецидива заболевания, приведенное к годовому показателю, которое было обеспечено благодаря терапии окрелизумабом, сравнимо с теми показателями, которые были получены в ходе одного из последних обсервационных исследований, посвященных эффективности ритуксимаба, а также в ходе нескольких рандомизированных контролируемых исследований. Появление новых очагов демиелинизации в начале лечения может быть объяснено либо «эффектом вымывания», либо (что особенно примечательно) изменениями в иммуномодуляции.
Hauser SL et al. (2017) NEJM 376:221–234.
Окрелизумаб против плацебо при лечении первично-прогрессирующей формы рассеянного склероза
К настоящему времени исследования, в ходе которых изучалась бы эффективность лечения окрелизумабом при прогрессирующем РС, все еще не проводились. В данной публикации содержатся результаты рандомизированного контролируемого клинического исследования, в ходе которого эффективность окрелизумаба при лечении РС сравнивалась с плацебо.
Критериями для включения в исследование были: возраст 18-55 лет, показатели Расширенной шкалы оценки степени инвалидизации (EDSS) 3,0-6,5, длительность заболевания менее 15 лет и положительные результаты исследования на наличие олигоклональных групп (зоны олигоклональных иммуноглобулинов). Не включались в исследование пациенты, которые ранее получали В-клеточную терапию, у которых в анамнезе имелись рецидивы болезни, а также те, у которых имелись противопоказания к проведению МРТ или лечению стероидами. Оценку результатов тестирования EDSS и результатов МРТ проводили эксперты по данным из обезличенных историй болезни пациентов.
Участники были рандомизированы в 2 группы в соотношении 2:1. Пациентам из первой группы был назначен окрелизумаб суммарно 5 инъекций в дозе 600 мг 1 раз в 24 недели. Участники из второй группы получали плацебо.
В качестве главного критерия эффективности было избрано число пациентов (в %%), у которых наблюдалось прогрессирование инвалидизации по шкале EDSS на 12-й неделе или ее сохранение в течение 12 недель. Кроме того, были определены и вторичные критерии эффективности, располагавшиеся в иерархическом порядке по степени значимости: число больных (в %) с прогрессированием инвалидизации на 24-й неделе лечения, которое определялось с помощью метода анализа времени до наступления события; изменения результатов теста ходьбы на время на 25 футов (7,6 м) от исходных показателей до показателей на120-й неделе; общее количество очагов демиелинизации, определенных с помощью МРТ-методики Т2 от исходных показателей до 120-й недели; изменения объема мозга с 24-й до 120-й недели; показатели физического состояния, полученные с помощью опросника SF36.
В исследовании принимали участие 732 пациента, из которых 488 были включены в группу окрелизумаба (82% из них принимали участие в исследовании на протяжении не менее 24-х недель). В состав группы плацебо вошли 244 пациента (71% из них принимали участие в исследовании на протяжении не менее 24-х недель).
В ходе исследования было выявлено преимущество окрелизумаба в отношении замедления инвалидизации к 12-й неделе (группа окрелизумаба 32,9% против 39,3% в группе плацебо). Эта разница сохранялась и к 24-й неделе (группа окрелизумаба 29,6% против 35,7% в группе плацебо). Кроме этого, в ходе проведения теста ходьбы на 25 футов на время было установлено, что ухудшение результатов наблюдалось у большего числа участников из группы плацебо по сравнению с группой окрелизумаба. А исследование с помощью МРТ показало, что у пациентов из экспериментальной группы наблюдалось уменьшение числа очагов поражения, в то время как в группе плацебо этот показатель увеличивался (–3,4 против +7,4). В группе окрелизумаба также наблюдалось снижение темпов уменьшения объема мозга.
Число случаев инфекций, побочных эффектов и тяжелых побочных эффектов было приблизительно равным в обеих группах, кроме случаев реакций на инфузии, которые чаще наблюдались в группе окрелизумаба (39,9% против 25,2% в группе плацебо). Важно подчеркнуть, что число новообразований было выше в группе окрелизумаба: это было установлено как в ходе этого исследования, так и в ходе упоминавшегося выше исследования, которое провели Hauser с коллегами (0,4 случая на 1000 пациенто-лет в группе окрелизумаба и 0,2 случая на 1000 пациенто-лет в группах сравнения – то есть, в группах, в которые входили пациенты с РС, получавшие альтернативное лечение).
Комментарии и выводы. Эти результаты являются очень обнадеживающими и дают основания полагать, что создание первого в истории медицины метода лечения первично-прогрессирующей формы рассеянного склероза уже не за горами. Анализ результатов в подгруппах дает основания полагать, что этот метод лечения может оказаться эффективным для некоторых групп пациентов. Кроме того, оценка эффективности проводилась за достаточно короткий период времени по сравнению с нынешними тенденциями при проведении масштабных исследований, предполагающих более продолжительный период наблюдения. Наконец, показатель новообразований хотя и не был высоким, вызывает обеспокоенность и его обязательно нужно обсуждать с пациентами, начинающим терапию окрелизумабом.
Montalban X et al. (2017) NEJM 376:209–220.
Применение ритуксимаба для терапии рассеянного склероза: ретроспективное обсервационное исследование по безопасности и эффективности
В ходе предыдущих исследований особенностей лечения РС ритуксимабом были получены неоднозначные результаты. Существуют доказательства эффективности этого препарата при терапии рецидивирующей формы заболевания, широко внедренной в некоторых странах. Данное исследование является обсервационным и когортным, цель которого – получить доказательства преимуществ ритуксимаба при лечении ремиттирующего-рецидивирующего РС.
Для проведения этого когортного клинического исследования использовались данные, полученные сотрудниками трех клиник в Швеции. В исследование были включены пациенты (с РС), начиная с 2001 года. В ходе исследования участники получали ритуксимаб в дозе 500 мг либо 1000 мг один раз в 6-12 месяцев. Контроль эффективности лечения проводился с помощью метода МРТ. Также регулярно фиксировались показатели числа клеток CD19, уровень вирусной нагрузки по вирусу JC и уровни иммуноглобулинов, а также показатели летальности, заболеваемости онкологическими болезнями, аутоиммунными заболеваниями и инфекциями.
В исследовании принимали участие 557 пациентов с ремиттирующей-рецидивирующей формой РС, 198 больных, страдавших вторично-прогрессирующим РС, и 67 пациентов с первично-прогрессирующей формой болезни.
Из этого числа 20% участников получали ритуксимаб в качестве препарата первой линии, а остальные испытуемые ранее получали в качестве препаратов первого выбора интерферон либо натализумаб. Средняя продолжительность периода наблюдения составила 23,1 месяца.
Показатели рецидива заболевания, приведенного к годовому показателю, были очень низкими: 0,044 для ремиттирующей-рецидивирующей формы РС, 0,038 для вторично- прогрессирующего РС и 0,015 для первично-прогрессирующего РС. В ходе исследования не было обнаружено изменений показателей EDSS у больных с ремиттирующей-рецидивирующей формой болезни, а при прогрессирующем РС наблюдались небольшие, статистически незначимые повышения. Анализ результатов МРТ позволил выявить новые усиленные контрастом очаги поражения только у 4,6% участников, причем новые очаги демиелинизации обычно наблюдались в течение первых 6 месяцев лечения. Наиболее частыми побочными эффектами лечения были инфекции и воспаления в месте введения препарата, у троих пациентов были обнаружены опухоли, а четыре участника умерли в ходе исследования.
Комментарии и выводы. В этой когорте показатели рецидива заболевания, приведенные к годовому показателю, были очень низкими: это дает основания полагать, что препарат в значительной степени воздействует на воспалительный компонент заболевания. Хотя ретроспективные исследования по своей природе связаны с риском систематической ошибки отбора, в данном конкретном случае когорта состояла главным образом из пациентов, не ответивших на терапию первой линии. По этой причине фенотип РС в этой когорте можно рассматривать как имеющий более тяжелое течение. Вдобавок исследования, посвященные эффективности и другим свойствам окрелизумаба, позволили установить, что новые очаги демиелинизации обычно появляются вскоре после начала лечения.
Salzer J et al. (2016) Neurology 87:2074–2081.
Клинические случаи тяжелых поражений ЦНС, развившиеся на фоне терапии РС алемтузумабом и связанные с В-клетками
В этой научной работе содержится описание двух необычных клинических случаев развития специфических поражений центральной нервной системы у больных с РС, получавших лечение алемтузумабом. Алемтузумаб - моноклональное антитело против лимфоцетарного антигена CD52, которое вызывает гибель лимфоцитов периферической крови с помощью инициируемого им комплементопосредованного цитолиза. В ходе последующего восстановления иммунитета репопуляция специфических типов клеток происходит через разные промежутки времени. В ходе этого процесса репопуляция В- клеток происходит раньше чем клеток других типов – в течение нескольких месяцев, в то время как восстановление популяции клеток CD4+ и CD8+ происходит намного позже.
В первом случае 41-летний пациент получал терапию алемтузумабом по поводу тяжелой формы рецидивирующего РС. 5 месяцев спустя после первой инфузии он обратился к лечащим врачам за помощью по поводу появления симптомов, которые напоминали симптомы тяжелой формы рецидивирующего РС: апраксия, дизартрия, ухудшение когнитивных функций и ассиметричный тетрапарез. МРТ головного мозга показала многочисленные кольцевидные очаги демиелинизации, расположенные супратенториально. Замена алемтузумаба ритуксимабом привела к стабилизации состояния пациента.
Во втором случае у 25-летней больной 9 месяцев спустя после терапии алемтузумабом развилась левосторонняя атаксия и онемение. И в этом случае МРТ выявила кольцевидные очаги демиелинизации, а переход на ритуксимаб привел к улучшению состояния пациентки.
Комментарии и выводы. Отсутствие клинического ответа на алемтузумаб – редкое явление, при котором можно говорить об исключительно высокой активности болезни, что определялось как клинической картиной, так и МРТ в период после лечения. Скорее всего, причиной ухудшения состояния в обоих случаях стало обострение имевшейся у пациентов болезни нейровоспалительного характера, которое стало возможным из-за иммуносупрессии. Ценность этой научной работы заключается в том, что она поддерживает гипотезу о биологическом разнообразии РС. Результаты этого исследования также указывают на то, что у части пациентов с РС болезнь может быть связана с активностью В-клеток, которые обладают устойчивостью к терапии, направленной на Т-клетки. Таким образом, применение подобной терапии способно вызвать обострение уже имеющегося воспалительного процесса.
Haghikia A et al. (2017) Lancet Neurology 16:104–106.
DOI 10.1007/s00415-000111777-888444444222-y
